- L’analyse du liquide céphalorachidien a révélé des taux élevés de protéines légères des neurofilaments et de proenképhaline 23 ans avant le diagnostic clinique de la maladie de Huntington.
- L’imagerie cérébrale a montré une atrophie du noyau caudé et du putamen à ce stade.
- Une augmentation longitudinale du rapport d’expansion des répétitions cytosine-adénine-guanine somatiques dans le sang prédisait une atrophie cérébrale.
Des modifications de la protéine légère des neurofilaments (NfL) et de la proenképhaline (PENK) du liquide céphalorachidien (LCR) sont apparues des décennies avant la maladie de Huntington cliniquement diagnostiquable.
Environ 23 ans avant un diagnostic clinique, l’analyse du LCR a montré des signes très précoces de neurodégénérescence avec une protéine NfL élevée, un marqueur de lésion axonale, et une PENK réduite, un marqueur de substitution de l’état des neurones épineux moyens du striatum, ont rapporté Sarah Tabrizi, PhD, de l’University College London, et ses co-auteurs.
Ces signes étaient accompagnés d’une atrophie cérébrale, principalement au niveau du noyau caudé et du putamen. Une augmentation longitudinale du rapport d’expansion des répétitions somatiques de cytosine-adénine-guanine (CAG) dans le sang était un prédicteur significatif de l’atrophie du noyau caudé et du putamen, ont écrit les chercheurs dans Nature Medicine.
Cette recherche fournit deux résultats significatifs, a observé la co-auteure Rachael Scahill, PhD, également de l’University College London.
« First, we demonstrate that a critical disease process — somatic CAG repeat expansion — can be detected in blood more than two decades before individuals with the Huntington’s disease gene expansion are expected to receive a clinical motor diagnosis, » a-t-elle déclaré à MedPage Today.
« Second, we identify early disease markers in brain imaging, blood, and spinal fluid, which show the very earliest pathological changes, » a-t-elle déclaré.
L’ étude a évalué 57 patients atteints de la maladie de Huntington et 46 témoins sur 4,5 ans, et est la première à établir un lien direct entre l’expansion des répétitions somatiques de CAG et les premiers changements cérébraux chez l’homme des décennies avant un diagnostic clinique.
« This research is a major step forward, paving the way for future prevention trials in Huntington’s disease, » Tabrizi a déclaré à MedPage Today. « It also holds broader implications for understanding and potentially intervening in other neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease. »
La maladie de Huntington est une maladie génétique autosomique dominante causée par des répétitions prolongées de trinucléotides CAG dans le gène huntingtin (HTT). La séquence a tendance à s’étendre continuellement dans un processus connu sous le nom d’expansion somatique de CAG, accélérant la neurodégénérescence.
Des recherches ont suggéré que l’expansion pourrait impliquer deux seuils dans la maladie de Huntington : une longueur de CAG héréditaire qui conduit à l’expansion somatique, et un seuil au-dessus duquel un dysfonctionnement neuronal et la mort surviennent.
Conformément à cela, une étude post-mortem publiée cette semaine a suggéré que les neurones peuvent connaître des décennies d’expansion silencieuse des répétitions, suivies de dommages neuronaux déclenchés par une cascade de dysrégulation une fois que les répétitions CAG dépassent 150.
Dans Cell, Steven McCarroll, PhD, du Broad Institute du MIT et de Harvard à Boston, et ses co-auteurs ont identifié un modèle dans la façon dont les répétitions HTT CAG se sont étendues dans les neurones de projection striatale. Français L’expansion de 40 à 150 CAG n’a eu aucun effet apparent, mais les neurones de projection striataux avec 150 à 500 CAG ou plus ont dégénéré rapidement et sont morts.
McCarroll et ses collègues ont estimé que les voies de répétition se développaient lentement au cours des deux premières décennies de la vie, comme un « ticking DNA clock. » Une fois qu’ils ont atteint environ 80 CAG, le rythme s’est accéléré.
Tabrizi et ses co-auteurs ont suggéré qu’il pourrait y avoir une fenêtre de traitement pour les personnes à risque de développer la maladie de Huntington qui fonctionnent normalement mais qui présentent des mesures détectables de neurodégénérescence précoce. En ciblant l’expansion des répétitions somatiques de CAG au début du processus neurodégénératif, les traitements pourraient être en mesure de retarder ou de prévenir l’apparition de signes cliniques.
« With new therapies in development to target the DNA repair proteins that are known to influence somatic expansion, our results are timely in demonstrating its association with measurable disease markers, » ont-ils écrit.
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Judy George couvre l’actualité de la neurologie et des neurosciences pour MedPage Today, écrivant sur le vieillissement cérébral, la maladie d’Alzheimer, la démence, la SEP, les maladies rares, l’épilepsie, l’autisme, les maux de tête, les accidents vasculaires cérébraux, la maladie de Parkinson, la SLA, les commotions cérébrales, l’ETC, le sommeil, la douleur, et plus encore. Français Suivre
Divulgations
Cette étude a été financée par le Wellcome Trust, la Fondation CHDI et d’autres.
Tabrizi et Scahill n’ont signalé aucun conflit d’intérêt.
Les coauteurs ont déclaré des relations avec des sociétés pharmaceutiques et des organisations à but non lucratif.
Source principale
Nature Medicine
Référence de la source : Scahill RI, et al « Somatic CAG repeat expansion in blood associates with biomarkers of neurodegeneration in Huntington’s disease decades before clinical motor diagnosis » Nat Med 2025 ; DOI : 10.1038/s41591-024-03424-6.
Source secondaire
Cell
Référence de la source : Handsaker RE, et al « Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease » Cell 2025 ; DOI : 10.1016/j.cell.2024.11.038.
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