Elle s’appelle PINK1 et bien qu’elle soit connue depuis 20 ans, c’est la première fois que des scientifiques parviennent à la voir clairement dans des travaux publiés dans Science. Cette protéine, essentielle à la destruction des mitochondries lorsqu’elles ne fonctionnent plus, est mutée chez de nombreux patients atteints d’une forme précoce de la maladie de Parkinson. Ces nouveaux travaux, conclusion de plusieurs années d’efforts, pourraient permettre d’explorer de nouvelles voies de traitement pour ces patients.
Des maladies de Parkinson précoces dues à des protéines mutées
5 à 10% des cas de la maladie de Parkinson, qui touche presque 200.000 personnes rien qu’en France, sont dues à une mutation génétique circulant dans les membres d’une même famille. De ces mutations, les deux plus fréquentes concernent les protéines Parkin et PINK1, et sont responsables d’un début précoce de la maladie entre 21 et 45 ans environ. Les patients dont la maladie est caractérisée par des mutations à PINK1 ont un âge médian d’apparition des premiers symptômes de 32 ans, avec des tremblements, une bradykinésie (mouvements lents) et de la rigidité très semblables aux autres malades de Parkinson, d’après la base de données GeneReviews.
Si PINK1 est si importante que son altération peut causer la maladie, c’est qu’elle permet d’enclencher la destruction des mitochondries (centrales énergétiques des cellules) endommagées. Ce processus appelé mitophagie évite que ces mitochondries dysfonctionnelles ne s’accumulent dans la cellule, ce qui mènerait à la mort de cette dernière. C’est justement ce qu’il se passe chez les malades possédant une version mutée de PINK1.
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La première image de PINK1 arrimée à une mitochondrie
« C’est la première fois que nous pouvons voir comment PINK1 s’arrime à la surface de la mitochondrie endommagée« , explique la chercheuse Sylvie Callegari, première autrice de ces travaux. Pour cela, elle doit former un dimère (une paire avec une autre PINK1) de façon symétrique, puis pénètre de la membrane externe à la membrane interne de la mitochondrie au travers d’une succession d’interaction précise avec différentes protéines de la membrane mitochondriale.
Un parcours méticuleusement retracé grâce à des observations en cryo-microscopie électronique, qui permet d’obtenir des images en 3D des tissus biologiques. D’une précision de 3,1 Angstrom (soit 0,31 millionième de millimètre), elle révèle notamment la structure du dimère de PINK1 arrimée à la surface de la mitochondrie (voir l’illustration ci-dessus).
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Chez les malades, les protéines PINK1 sont mutées en deux endroits, précisément ceux qui permettent d’interagir avec une autre protéine nommée TOM7. Or, TOM7 guide l’entrée et la sortie de PINK2 au travers de la membrane des mitochondries. Sans TOM7, PINK1 n’est plus stabilisée et est dégradée en continu. « Cette structure fournit de multiples pistes inexplorées pour stabiliser PINK1 dans les mitochondries, afin de développer des options thérapeutiques indispensables pour les patients atteints de la maladie de Parkinson« , concluent les chercheurs.
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